急性白血病尚无靶向药 新研究指明研发方向

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没有急性白血病的急性靶向。最新研究表明研发方向

陈伟通讯员吴俊辉

生物前沿

几天前,药物化学生物学国家重点实验室的研究人员杨娜和中国科学院生物物理研究所的徐瑞明和范Qu森进行了一项联合研究,揭示了致癌融合蛋白MLL1-AF10的募集。 DOT1L酶的分子机制和低聚物的形成是引发急性白血病的重要分子机制之一。这一发现为相关药物的开发提供了重要的依据,也为急性白血病的治疗提供了新的思路。相关研究论文在线发表在《美国科学院院刊》(PNAS)。

多年来,白血病一直是中国儿童恶性肿瘤发病率和死亡率最高的疾病。大约90%的儿童和青少年是急性白血病,主要分为急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓细胞性白血病(AML)。

发现急性白血病干预的新策略和目标

白血病根据发作期可分为慢性和急性。影片《我不是药神》中的“甘油”是一种针对慢性白血病和靶向酪氨酸激酶的特殊药物。在中国,急性白血病的发病率约为慢性白血病的五倍。目前,中国尚无针对急性白血病的靶向特异性药物。

先前的研究发现MLL1(混合谱系白血病1)基因的染色体异位与急性白血病的发生密切相关,约5%-10%的成人急性白血病和60%-80%的儿童急性白血病MLL1易位引起。 “为什么MLL1和其他蛋白质的染色体易位形成一种融合蛋白,如果它与以前不一样,会致癌。其致癌作用的分子机理是什么?”杨娜说,发现这种分子机制是什么并干预干扰可以在急性白血病的治疗中发挥作用。

Yang Na团队发现,这些融合蛋白在丢失组蛋白H3K4甲基化酶催化结构域的同时,保留了MLL1的DNA定位区域,从而将融合蛋白的功能带到了MLL1调控的基因区域。例如,MLL1-AF10融合蛋白可以通过AF10(急性淋巴细胞白血病相关基因10)蛋白募集组蛋白H3K79甲基转移酶DOT1L,在MLL1定位区域上调组蛋白H3K79的甲基化水平,从而导致下游MLL1的异常表达。白血病相关基因MEIS1,HOXA等受到调控,导致白血病的发生。

杨娜解释说,我们的遗传物质被DNA缠在组蛋白上而被折叠和压缩。表观遗传学是决定我们性状的遗传物质DNA序列之外的一个因素,包括DNA的甲基化修饰和组蛋白的各种化学修饰。甲基化修饰可以与遗传材料的“修饰”进行比较,这与遗传材料上的主要DNA碱基序列不同。一般来说,就像两件样式和颜色相同的连衣裙一样,这些装饰就像裙子上的花边。花边的类型,数量和位置都不同。两条裙子的样式不一样。甲基化是裙子。花边。通常,DNA缠在组蛋白中,组蛋白甲基在不同位点被修饰,性状差异很大。通常,组蛋白H3的第四位被甲基化,急性白血病患者的蛋白质的79位被甲基化,导致与急性白血病相关的基因上调。就像裙子的花边最初在裙子上一样,现在通过某种物质AF10与甲基转移酶DOT1L的相互作用,花边被“粘”在了袖子上,这种异常的甲基化导致了与白血病有关的异常高表达基因。

小干扰物的设计将围绕打破这种低聚形式进行设计

基于这一想法,南开大学和中国科学院生物物理研究所的联合研究小组通过白血病菌落形成试验,核染色观察,DOT1L-AF10-DOT1L复合物的寡聚形式进行了验证,和染色质免疫沉淀。相互作用对于白血病细胞的增殖和去分化至关重要。他们还发现,这种寡聚形式可将DOT1L募集到MLL1-AF10的特定基因区域,进而影响下游白血病相关基因的表达水平。

简而言之,我们进行了白血病细胞形成,克隆白血病相关细胞的实验模拟,并分析了MLL1-AF10致癌融合蛋白募集DOT1L的结构基础和分子机制,发现除了AF10- DOT1L除了相互作用之外,两者的复合物的寡聚形式在MLL1-AF10融合蛋白的致病性中也起着关键作用,这一发现是基于AF10-DOT1L相互作用和寡聚干扰剂的设计。为治疗急性白血病提供了重要依据。”杨娜说,以衣服为例,低聚形式的花边数量增加了。该实验证实,除了改变花边的位置,即“粘在袖子上”会破坏衣服的款式,增加花边的数量,并且改变花边的类型也会破坏礼服的风格。

未来的研究团队将致力于打破这种低聚形式来设计小的干扰剂,因为DOT1L和AF10之间的相互作用非常强,很难通过小分子打开它们之间的作用,而只会破坏它们的寡妇。多态性相对容易,这是他们提供的急性白血病治疗的新思路。

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